První dochovaná zmínka o Holešovicích pochází z roku 1228 v osobě vladyky Bohumila z Holešovic. Původně nevelká zemědělská osada v místech dnešního Nádraží Holešovice se v poslední třetině 19. století rozrostla na celé území do té doby neobydlené, polemi a loukami vyplněné záplavové oblasti vltavského meandru, a změnila se v jedno z nejvýznamnějších průmyslových předměstí Prahy. Byly vybudovány ústřední jatky (dnes Pražská tržnice[1]), Bubenské nádraží, plynárna a v roce 1891 areál pro Zemskou výstavu, která si vynutila některé další změny (výstavba lanové dráhy na Letnou, tramvajové dráhy Letná–Výstaviště). Na břehu, naproti Libni byl vybudován přístav. V roce 1850 byly Holešovice spojeny se sousední vsí Bubny a 8. listopadu 1884[2] byly Holešovice-Bubny jako VII. městská část připojeny k Praze.

Roku 1930 byl otevřen Libeňský most, který dále zlepšil dopravní obsluhu čtvrti. Významnou událostí byla výstavba moderní budovy Elektrických podniků z roku 1927 a Veletržního paláce na konci 30. let. Komín holešovického pivovaru, na přelomu let 2006-7 zbořen kvůli nové výstavběTeprve reformou pražských obvodů v dubnu 1960 byly Holešovice-Bubny oficiálně přejmenovány na Holešovice. Na přelomu 70. a 80. let rozdělila čtvrť severojižní magistrála vedená mezi Hlávkovým mostem a mostem Barikádníků, což kromě lepší dopravní obslužnosti přispělo ke zvýšení hluku a znečištění.

V listopadu 1984 bylo do Holešovic dovedeno metro – byl uveden do provozu úsek III.C se stanicemi Vltavská a Nádraží Holešovice. V té době bylo také otevřeno stejnojmenné nádraží na tzv. holešovické přeložce[3] odvádějící nákladní dopravu z centra města přes Holešovičky a Libeň (s dalším spojením na Hlavní nádraží podél Vítkova). Povodeň v srpnu 2002 zaplavila větší část Holešovic. Knihovnu na Ortenově náměstí, která měla ve sklepě depozitář vzácných tisků Městské knihovny, zalila do výše cca 1 metru; v ulici Komunardů bylo nutné zbourat dva staticky poškozené domy.

 Téměř celé území náleží k městské části Praha 7, ale nepatrná část na jihozápadě náleží k městské části Praha 1.