Myslibořice jsou prastarou osadou založenou Mysliborem již kolem roku 1222. Jeho rod se nazýval z Myslibořic a měl ve znaku tři lipové listy. První písemná zmínka o obci je datována rokem 1271. Páni z Myslibořic patřili původně mezi přední panské rody moravské, avšak časem klesli v majetku i ve vážnosti tak, že v 15. století již byli počítáni mezi vladyckou šlechtu. Poslední z Myslibořického rodu Jan z Myslibořic se připomíná v roce 1436. S ním vymřel starý rod pánů  z Myslibořic. Od té doby Myslibořice často měnily své majitele. V roce 1531 koupil Myslibořice Václav Chroustenský z Malovar. Tento zámožný pán přikupoval další majetky a statky. V roce 1538 byly Myslibořice povýšeny na městečko a obdržely zvláštní znak a staly se tak městečkem s tvrzí.

Městečko třicetiletou válkou velmi utrpělo a téměř se celé vylidnilo. Vzestup městečka nastal až na konci 17. století. V letech 1809 - 1836 hrabě Josef Taaffe panství značně zadlužil. Zemským sněmem roku 1847 bylo povoleno sloučit správu panství Myslibořického a Hrotovického. Pro špatné hospodaření bylo panství Hrotovice se spojenými Myslibořicemi, Krhovem, Dalešicemi, Valčí a Slavěticemi prodáno majiteli pivovaru Antonínu Dreherovi, který celé panství držel až do roku 1921.