Plzeňská brána byla nedílnou součástí městského opevnění, vybudovaného  na přelomu 13. a 14. století. Výška hlavní hradební zdi se pohybovala v rozmezí 6 až 9 metrů a v nepravidelných intervalech ji doplňovalo 37 hranolových bašt, z nichž do dnešní doby zůstalo celkem 20 v různém stupni zachovalosti. Hlavní hradba byla navíc obklopena parkánovou zdí a hradebním příkopem, zajišťujícím větší obranyschopnost města. Bašty i parkány se od počátku 16. století pronajímaly podle zákupního práva městským rodinám. Vstup do města zajišťovaly dvě věžovité brány, na východní straně Dolní neboli Pražská a na západní straně Horní neboli Plzeňská a dvě fortny umožňující vstup pro pěší ze severu a jihu.

Samotná Plzeňská brána byla do roku 1842 bodem, kterým procházel komunikační ruch z Plzně do Prahy a královské clo se zde vybíralo až do roku 1752. Původně byla Plzeňská brána celá gotická s vysokou dlátkovou střechou, podobně jako Pražská (Dolní) brána, která si však svůj gotický vzhled zachovala dodnes.

Po požáru v roce 1735 byla brána zbarokizována. Od této doby se také výrazně mění vzhled východního průčelí brány. Obraz Smrtonoše s kosou a latinský chronogram 1736, nahrazuje později sienové sgrafito a na konci 19. století mytologický výjev s bohem Chronosem a sudičkou předoucí nit času od malíře V. Preise, který stejně jako český nápis „Všeho do času, Pán Bůh navěky“ můžeme na průčelí brány najít dodnes.