Plzeň tvoří významný železniční uzel, ve kterém se sbíhají trati ze šesti hlavních směrů: od Prahy, Chebu, Českých Budějovic, Domažlic, Železné Rudy a Žatce. Počátky železničního spojení Plzně se světem spadají do roku 1861, kdy byl postaven první úsek tzv. České západní dráhy z bavorského Brodu nad Lesy do Plzně - Skvrňan.

Plzeňské hlavní nádraží je umístěno téměř ve středu města a 9 menších stanic je na okraji. Frekvence výchozích, končících a tranzitních vlaků v průběhu 24 hodin činí cca 230 vlaků. Dopravu zajišťují České dráhy a.s.

Přes Plzeň jezdí vlaky vyšší kvality EC a IC a mezinárodní rychlíky, které umožňují přímé spojení s:
Frankfurtem nad Mohanem, Mnichovem, Norimberkem a Stuttgartem.

Dva přímé páry mezinárodních rychlíků spojují Plzeň s městy ve Slovenské republice, konkrétně se Žilinou, Popradem a Košicemi.

V rámci České republiky je železniční spojení s významnými hospodářskými centry:
Ostrava, Bohumín, Brno, České Budějovice, Cheb, Jihlava, Most, Olomouc, Hradec Králové, Ústí nad Labem, s hlavním městem Prahou a v neposlední řadě i s lázeňskými a turistickými místy Františkovy Lázně, Karlovy Vary, Mariánské Lázně a Železná Ruda.