Počátky činnosti spojené s dnešním Muzeem Podblanicka spadají stejně jako u mnoha dalších podobných institucí v Čechách do 90. let 19. století, konkrétně do doby konání Národopisné výstavy českoslovanské, která iniciovala rozsáhlý sběr především národopisného materiálu na českém venkově. Samotná muzejní instituce byla v Benešově založena v roce 1896. Od svého počátku se opírala především o práci dobrovolných pracovníků a nadšenců a potýkala se s nedostatkem prostor pro svou činnost. Již na počátku 20. století však zpřístupnilo muzeum část svých sbírek veřejnosti.

Rozvoj muzea v následujících letech byl nepříznivě poznamenán oběma světovými válkami. Od roku 1954 přešlo muzeum pod správu Okresního národního výboru v Benešově. Od roku 1957 vydává Sborník vlastivědných prací z Podblanicka. Velký zlom nastal v roce 1960, kdy byly soustředěny sbírky muzejních institucí v Benešově, Vlašimi, Voticích a Sedlci - Prčici do jediné plně profesionální muzejní instituce. Vzniklo tak Vlastivědné muzeum Podblanicka, které sídlilo v zámku Jemniště. V roce 1984 byla zpřístupněna expozice Hudební tradice Podblanicka v zámku Růžkovy Lhotice. V roce 1988 přesídlilo muzeum, již pod názvem Muzeum okresu Benešov, do zámku ve Vlašimi, na jehož rekonstrukci se nemalou měrou podílelo a podílí, a kde sídlí dodnes. V návaznosti na reformu státní správy a samosprávy v roce 2003 získalo muzeum nového zřizovatele, jímž je Středočeský kraj a také svůj současný název Muzeum Podblanicka.